Производные сульфонилмочевины бигуаниды. Пероральные сахароснижающие препараты: список, принцип их действия. Сахароснижающие лекарственные средства

Сахарный диабет – распространенное патология, которым страдает огромное количество людей. Заболевание бывает зависимым (1 тип) и независимым (2 тип) от инсулина. При первой форме требуется его введение, а при второй – прием пероральных гипогликемических таблеток.

Действие гипогликемических препаратов перорального типа нацелено на понижение показателя глюкозы в крови. Механизм базируется на связывании инсулина со своими рецепторами, что позволяет воздействовать на обменный процесс сахара. В итоге уровень глюкозы становится ниже вследствие того, что увеличивается ее утилизация в периферических тканях и угнетается производство сахара в печени.

Также влияние пероральных средств связано со стимуляцией β-клеток поджелудочной железы, при которой усиливается выработка эндогенного инсулина. Лекарства повышают деятельность последнего, способствуют его быстрому связыванию с рецепторами, что увеличивает усвоение сахара в организме.

Таблетки перорального приема

Инсулин – основное вещество, которое требуется людям, страдающим диабетом. Но кроме него имеется еще много медицинских препаратов для приема внутрь, оказывающих гипогликемическое действие. Выпускаются они в виде таблеток и принимают их пероральным путем при лечении сахарного диабета 2 типа.

Лекарства помогают привести в норму показатель глюкозы в крови. Выделяют несколько групп медикаментов. К ним относят производные сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидаз.

Лекарства для инъекций

Для парентерального введения используется инсулин. Инъекции очень важны для больных диабетом первого типа. Данная стадия патологии сопровождается нарушением производства эндогенного инсулина. Поэтому для нормализации состояния пациента требуется заместительная терапия с помощью введения искусственного инсулина.

Есть ситуации, когда использование инсулина необходимо и при диабете 2 типа. К ним относятся:

• Кетоацидоз.
• Кома.
• Заболевания инфекционного или гнойного характера.
• Оперативное вмешательство.
• Периоды обострения хронических недугов.
• Вынашивание ребенка.
• Наличие серьезных нарушений в работе сосудов.
• Внезапная потеря массы тела.
• Возникновение устойчивости к пероральным гипогликемическим таблеткам.

Дозировка инсулина определяется строго лечащим доктором. Вводят столько вещества, сколько не хватает организму пациента. По времени средство оказывает разное действие: короткое, среднее и длительное.

Лекарственный препарат вводят под кожу в конкретные части тела по плану, разработанному врачом. Внутривенно вещество разрешается вводить только при развитии комы, используя средство короткого действия.

Инсулиновая терапия способна привести к возможным негативным последствиям. У больного может возникнуть гипогликемический синдром, аллергическая реакция, инсулинорезистентность, липодистрофия, отечность.

Вводят инсулин с помощью шприца или специальной помпы. Последний вариант намного удобнее в пользовании и его можно применять неоднократно.

Производные сульфонилмочевины

Медицина предлагает несколько поколений данного средства. К первому относят пероральные таблетки «Толбутамид», «Карбутамид», «Ацетогексамид», «Хлорпропамид», ко второму - «Гликвидон», «Глизоксепид», «Гликлазид», «Глипизид», а к третьему - «Глимепирид».

Сейчас гипогликемические препараты первого поколения практически не используются в терапии сахарного диабета. Лекарства разных групп отличаются друг от друга степенью активности. Средство 2 поколения более активно, поэтому применяется в маленьких дозах. Это позволяет избежать возникновения побочного эффекта.

Популярные медикаменты

Врачи отдают предпочтение пероральным препаратам в зависимости от клинического случая. При борьбе с высоким содержанием сахара в крови хорошо зарекомендовали себя следующие таблетки:

• «Гликвидон». Назначается для перорального приема пациентам, имеющим незначительные нарушения в деятельности почек. Средство помогает снизить уровень глюкозы в крови, улучшить состояние больного.
• «Глипизид». Пероральные таблетки имеют ярко выраженный эффект при диабете, практически не дают побочных реакций.

Нюансы приема

Сахаропонижающие пероральные препараты – главный метод терапии диабета второго типа, не являющийся инсулинозависимым. Лекарственные гипогликемические средства назначают пациентам в возрасте более 35 лет, а также при условии, что у больных нет кетоацидоза, недостатка питания, заболеваний, для лечения которых необходимо срочное введение инсулина.

Таблетки сульфонилмочевины не разрешается использовать людям, которые ежедневно нуждаются в большом количестве инсулина, страдают сахарным диабетом в тяжелой форме, диабетической комой, повышенной глюкозурией.

При длительной терапии пероральными таблетками в организме может развиться устойчивость, с которой удается справиться только с помощью комплексного лечения с применением инсулина. Для пациентов, имеющих первый тип диабета, такое лечение помогает достичь успехов довольно быстро, а также уменьшить инсулинозависимость организма.

Таблетки разрешается сочетать с инсулином, бигуанидами в случае, когда пациенту не становится лучше при потреблении больших доз инсулина в сутки. Совмещение с такими средствами, как «Бутадион», «Циклофосфан», «Левомицетин», приводит к ухудшению действия производных.

При сочетании сульфонилмочевины с диуретиками и БКК может развиться антагонизм. Отдельно стоит сказать об употреблении спиртных напитков во время приема таблеток. Производные влияют на усиление действия алкоголя.

Меглитиниды

Рассматриваемые средства стимулируют выброс инсулинового гормона в кровь. Одним из них является «Репаглинид». Он представляет собой производное от бензойной кислоты. Отличается от прочих препаратов сульфономочевины, но влияние на организм оказывается одинаковое. Лекарство стимулирует секрецию инсулина.

Организм реагирует на прием уже после 30 минут уменьшением уровня глюкозы в крови пациента. Перроральные таблетки «Репаглинид» требуется с осторожностью принимать пациентам, у которых диагностирована недостаточность печени и почек.

Другим препаратом, относящимся к меглитинидам, является «Натеглинид». Это производное от D-фенилаланина. Пероральные таблетки обладают высокой эффективностью, но она длиться недолго. Рекомендуется прием данного средства людям с 2 типом диабета.

Бигуаниды

Направлены на то, чтобы подавить выработку глюкозы в печени и усилить ее выведение из организма. Также пероральные средства стимулируют активность инсулина, способствуют лучшему его соединению со своими рецепторами. Это позволяет нормализовать обменные процессы и повысить усвоение сахара.

Бигуанид оказывает положительное воздействие при наличии диабета второго типа, не уменьшает показатель глюкозы в крови здорового человека. Помимо снижения сахара такие средства при длительном употреблении благотворно воздействуют на метаболизм липидов в организме. Это очень важно, ведь диабетики нередко страдают ожирением.

При приеме таблеток нормализуется процесс расщепления жиров, снижается желание принимать пищу, состояние пациента постепенно восстанавливается. Иногда применение этой группы препаратов вызывает понижение уровня триглицеридов и холестерина в крови.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Пероральные таблетки данного группы помогают подавить процесс расщепления углеводов. В результате происходит плохое всасывание сахара, его выработка уменьшается. Это позволяет предотвратить увеличения содержания глюкозы, или гипергликемию. Углеводы, потребляемые человеком вместе с едой, попадают кишечник в таком же виде, в каком и поступили в организм.

Главным показанием к назначению таких пероральных таблеток становится 2 тип диабета, с которым не удается справиться с помощью диетического питания. Также выписывают средство при первом типе патологии, но только в качестве составляющего комплексного лечения.

Список аналогов гипогликемических средств

Гликлазид

Доктора в первую очередь предпочитают назначать пациентам пероральные таблетки под названием «Глидиаб». Их действующим веществом является гликлазид. Лекарство производит ощутимый эффект по снижению сахара в крови, улучшает гематологические показатели, свойства крови, гемостаз, кровообращение.

Средство предотвращает поражение сетчатки, устраняет негативное влияние тромбоцитов, оказывает антиоксидантный эффект. Нельзя назначать его в случае гиперчувствительности к компонентам препарата, сахарного диабета первого типа, кетоацидоза, комы, недостаточности почек и печени, вынашивания и кормления ребенка, возраста менее 18 лет.

Глимепирид

Таблетки для перорального приема способствуют повышению производства инсулина поджелудочной железой, улучшают выброс этого вещества. Также благоприятно влияют на развитие чувствительности периферических тканей к инсулину. Назначают препарат при сахарном диабете 2 типа во время монотерапии или в комплексе с метформином или с инсулином.

Не разрешается принимать таблетки людям с кетоацидозом, комой, высокой чувствительностью к лекарству, болезнями печени или почек тяжелой формы, непереносимостью лактозы, недостатком лактазы в организме. Также нельзя использовать лекарство беременным и кормящим женщинам, детям.

Левотироксин натрия

Выпускается в виде пероральных таблеток под названием «L-тироксин». Назначают в целях улучшения обменных процессов углеводов и прочих важных веществ, усиления работы сердца и сосудов, нервной системы.

Запрещено использование перорального препарата пациентам, которые страдают индивидуальной непереносимостью его компонентов, тиреотоксикозом, сердечным инфарктом, миокардитом, недостаточностью надпочечников, чувствительностью к галактозе, дефицитом лактазы, плохим усваиванием сахара.

Метформина гидрохлорид

Таблетки снижают уровень глюкозы в крови, нормализуют распространение сахара по организму. Рекомендуется средство больным диабетом 2 типа, если соблюдение диеты и физические упражнения не принесли должного результата.

Противопоказаний к применению перорального лекарства много. Длительный прием негативно отражается на состоянии здоровья человека. Метформин не разрешают применять при повышенной чувствительности к препарату, коме, кетоацидозе, недостаточности печени, сбое в работе почек, инфекционных патологиях в тяжелой форме, обширном оперативном вмешательстве, хроническом алкоголизме, интоксикации, вынашивании ребенка, детском возрасте до 10 лет.

Тиамазол

В список гипогликемических веществ входит и тиамазол – действующее вещество перорального препарата «Тирозол». Назначается при тиреотоксикозе, чтобы снизить выработку гормонов щитовидной железы. Устранение данного заболевание важно при наличии сахарного диабета.

Не советуют принимать таблетки при агранулоцитозе, индивидуальной непереносимости препарата, гранулоцитопении, применении левотироксина натрия во время вынашивания ребенка, холестазе, детском возрасте до 3 лет. С особой осторожностью принимать пероральное лекарство нужно людям, страдающим недостаточностью печени.

Сахарный диабет – серьезное заболевание, требующее лечения. Необходимую схему терапии должен разрабатывать лечащий врач. Неправильная тактика борьбы с патологией способна вызвать опасные последствия для жизни и здоровья человека.

О гипогликемизирующих эффектах производных гуанидина было известно задолго до открытия инсулина. Первые препараты (синталин А и В) оказались малоэффективными, обладая при этом высокой токсичностью. С 60-х годов в клиническую практику вошли фенилэтилбигуаниды (фенформин, диботин) и бутилбигуаниды (адебит, буформин, силубин). Наиболее мощным препаратом оказался фенформин. Из-за повышенной частоты развития спонтанного лактат-ацидоза (64 случая на 1 млн больных в год), начиная с конца 70-х годов, эти препараты запрещены для использования.

В настоящее время широкое распространение получил диметилбигуанид метформин. При использовании метформина (глюкофаж, сиофор) лактат-ацидоз развивается исключительно редко (не более 2,4 случаев на 1 млн больных в год и, по-видимому, только при несоблюдении известных противопоказаний). Вероятно, это связано с тем, что метформин в значительно меньшей степени кумулирует, не накапливается в мышцах, которые являются основным продуцентом лактата в организме, и имеет время полужизни в кровяном русле всего порядка 3-х часов. В случаях развития лактат-ацидоза на фоне его приема речь, как правило, идет не о метформин-индуцированном, а метформин-ассоциированном ацидозе. На практике и при описании случаев эти понятия разграничивались далеко не всегда. Лактат-ацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов - на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при алкогольном эксцессе. Летальность при истинном бигуанид-индуцированном лактат-ацидозе высока и составляет порядка 33% случаев.

Связываясь с фосфолипидами клеточных мембран и меняя их поверхностный потенциал, метформин оказывает разнообразные метаболические эффекты. Поскольку метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина бета-клетками, его эффекты принято обозначать не как гипогликемические, а как антигипергликемические. Механизм действия метформина прежде всего связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности, а также с подавлением печеночного глюконеогенеза.

Таким образом, механизм действия метформина в отличие от сульфаниламидов не связан с повышением концентрации инсулина. Возможное повышение уровня лактата при использовании бигуанидов связано, во-первых, со стимуляцией его продукции в мышцах, а во-вторых, с тем, что лактат и аланин являются основными субстратами подавляемого при приеме метформина глюконеогенеза. На сегодняшний день следует исходить из того, что метформин, назначенный по показаниям и с учетом противопоказаний, лактат-ацидоза не вызывает.

Биодоступность метформина составляет 50-60%. Максимальная концентрация в плазме - через 1-2 часа после приема. Время полужизни в плазме - от 1,5 до 4,9 часов. Местом максимального накопления препарата является тонкий кишечник. Через 12 часов 90% препарата обнаруживается в моче, то есть метаболизация препарата минимальна. При избыточной продукции лактата (в норме 140 г/день) на фоне гипоперфузии, печеночной и/или почечной (основной путь экскреции препарата) недостаточности и ацидоза замедление метформином печеночного метаболизма лактата может оказаться весомым.

Метформин является препаратом выбора у пациентов с ожирением, а также при отсутствии явного ожирения, но при показателе соотношения окружностей талии и бедер более 1 у мужчин и более 0,85 у женщин. Превышение приведенных показателей ОТ/ОБ в большинстве случаев сочетается с выраженной инсулинорезис-тентностью и висцеральным ожирением. Именно в этой ситуации с помощью мет-формина можно добиться наилучшего эффекта. Это положение имеет надежные клинические и научные обоснования.

Метформин выпускается в нескольких формах: глюкофаг и глюкофагретард (Lipha) по 500 и 850 мг в таблетке соответственно, сиофор (Berlin-Chemie) в таблетках по 500 и 850 мг, метформин (Polf а) в таблетках по 500 мг, а также метформин БМС (Bristol-Myers-Squibb) в таблетках по 500 и 850 мг.

Лечение метформином начинают с небольших доз - 250-500 мг утром во время или непосредственно после завтрака, чтобы избежать диспепсических реакций. Гипогликемический эффект обычно проявляется через 2-3 дня. Далее при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 3 раза в день или по 850 мг 2 раза в день (утром и вечером). Чувствительность к препарату и, следовательно, эффективная доза индивидуально варьирует. Максимальная суточная доза составляет 3 г (по 2 таблетки 3 раза в день). Для преодоления выраженной инсулинорезистентности у тучных пациентов может понадобиться назначение на фоне метформина препаратов сульфаниламидов или даже инсулинотерапии.

Побочные эффекты если и развиваются (около 10% случаев), то в самом начале лечения, и достаточно быстро уходят у большинства пациентов. К ним следует отнести метеоризм, подташнивание, неприятные ощущения в эпигастральной области, снижение аппетита и металлический вкус во рту. Диспепсическая симптоматика в основном связана с замедлением всасывания глюкозы в кишечнике, что приводит к усилению процессов брожения. В редких случаях при длительном применении препарата возможно развитие нарушение кишечной абсорбции витамина В12. Непереносимость метформина по тем или иным причинам имеется не более, чем у 5% пациентов.

На фоне приема метформина контроль уровня лактата производится не реже двух раз в год, но немедленно при появлении жалоб на мышечные боли. Исследование проводится натощак, после получасового состояния покоя. В норме уровень лактата составляет 1,3-3 ммоль/л.

И. Дeдoв, B. Фaдeeв

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Гипогликемические, или противодиабетические средства — лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови и применяемые для лечения сахарного диабета.

Наряду с инсулином, препараты которого пригодны только для парентерального применения, существует ряд синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие и эффективных при приеме внутрь. Основное применение эти ЛС имеют при сахарном диабете типа 2.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства можно классифицировать следующим образом:

- производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниды (натеглинид, репаглинид);

- бигуаниды (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон, троглитазон);

- ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол);

- инкретиномиметики.

Гипогликемические свойства у производных сульфонилмочевины были обнаружены случайно. Способность соединений этой группы оказывать гипогликемическое действие была обнаружена в 50-х годах, когда у больных, получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено понижение содержания глюкозы в крови. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом и в 50-е гг. был осуществлен синтез первых производных сульфонилмочевины, которые можно было применять для лечения сахарного диабета. Первыми такими препаратами были карбутамид (Германия, 1955 г.) и толбутамид (США, 1956 г.). В начале 50-х гг. эти производные сульфонилмочевины начали применяться в клинической практике. В 60-70-х гг. появились препараты сульфонилмочевины II поколения. Первый представитель препаратов сульфонилмочевины второй генерации — глибенкламид — начал применяться для лечения сахарного диабета в 1969 г., в 1970 г. начали использовать глиборнурид, с 1972 г. — глипизид. Почти одновременно появились гликлазид и гликвидон.

В 1997 г. для лечения сахарного диабета был разрешен репаглинид (группа меглитинидов).

История применения бигуанидов берет начало еще в Средних веках, когда для лечения сахарного диабета использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из этого растения был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), но в чистом виде он оказался очень токсичным. В 1918-1920 гг. были разработаны первые ЛС — производные гуанидина — бигуаниды. Впоследствии, из-за открытия инсулина, попытки лечить сахарный диабет бигуанидами отошли на второй план. Бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) были внедрены в клиническую практику только в 1957-1958 гг. вслед за производными сульфонилмочевины I генерации. Первым препаратом этой группы был фенформин (в связи с выраженным побочным эффектом — развитием лактацидоза — изъят из употребления). Буформин, обладающий относительно слабым гипогликемическим действием и потенциальной опасностью развития лактацидоза, также был снят с производства. В настоящее время из группы бигуанидов применяется только метформин.

Тиазолидиндионы (глитазоны) вошли в клиническую практику в 1997 г. Первым ЛС , допущенным к применению в качестве гипогликемического средства, был троглитазон, но в 2000 году его использование было запрещено из-за высокой гепатотоксичности. На сегодняшний день из этой группы применяются два ЛС — пиоглитазон и росиглитазон.

Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Основной предпосылкой для проявления их эффекта является наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток. На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Ген рецептора сульфонилмочевины клонирован. Установлено, что классический высокоаффинный рецептор сульфонилмочевины (SUR-1) представляет собой белок с молекулярной массой 177 кДа. В отличие от других производных сульфонилмочевины, глимепирид связывается с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами и имеющим молекулярную массу 65 кДа (SUR-X). Кроме того, в состав К + -канала входит внутримембранная субъединица Kir 6.2 (белок с молекулярной массой 43 кДа), которая отвечает за транспорт ионов калия. Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бета-клеток. Повышение концентрации ионов К + внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциал-зависимых Ca 2+ -каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток.

При длительном лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов на бета-клетках. После перерыва в лечении реакция бета-клеток на прием препаратов этой группы восстанавливается.

Некоторые препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Экстрапанкреатические эффекты не имеют большого клинического значения, к ним относят увеличение чувствительности инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти ЛС (особенно глимепирид) увеличивают число инсулиночувствительных рецепторов на клетках-мишенях, улучшают инсулино-рецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Кроме того, имеются данные, что призводные сульфонилмочевины стимулируют высвобождение соматостатина и тем самым подавляют секрецию глюкагона.

Производные сульфонилмочевины:

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

В настоящее время в России препараты сульфонилмочевины I поколения практически не применяют.

Основное отличие препаратов II поколения от производных сульфонилмочевины I поколения — бóльшая активность (в 50-100 раз), что позволяет использовать их в более низких дозах и, соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов. Отдельные представители гипогликемических производных сульфонилмочевины I и II поколения различаются по активности и переносимости. Так, суточная доза препаратов I поколения — толбутамида и хлорпропамида — 2 и 0,75 г соответственно, а препаратов II поколения — глибенкламида - 0,02 г; гликвидона — 0,06-0,12 г. Препараты II поколения обычно лучше переносятся больными.

Препараты сульфонилмочевины имеют различную выраженность и продолжительность действия, что и определяет выбор ЛС при назначении. Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает глибенкламид. Он используется как эталон для оценки гипогликемического действия вновь синтезируемых препаратов. Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы. В настоящее время глибенкламид выпускают как в виде традиционной лекарственной формы, так и в виде микронизированной формы — измельченная особым образом форма глибенкламида, обеспечивающая оптимальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль за счет быстрого и полного всасывания (биодоступность — около 100%) и дающая возможность использовать ЛС в меньших дозах.

Гликлазид — второе по частоте назначения после глибенкламида пероральное гипогликемическое средство. Помимо того, что гликлазид оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.

Гликвидон является ЛС , которое можно назначать пациентам с умеренно выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почки выводится лишь 5% метаболитов, остальное (95%) — через кишечник.

Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не имеет активных метаболитов.

Пероральные противодиабетические препараты являются основными средствами лекарственной терапии сахарного диабета типа 2 (инсулинонезависимого) и обычно назначаются больным старше 35 лет без кетоацидоза, дефицита питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной инсулинотерапии.

Препараты группы сульфонилмочевины не рекомендуются больным, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД. Также их не назначают больным тяжелыми формами сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток), при наличии кетоза или диабетической комы в анамнезе, при гипергликемии выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне диетотерапии.

Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных сахарным диабетом, находящихся на инсулинотерапии, возможен, если нарушения углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сут. При дозах инсулина до 10 ЕД/сут можно сразу перейти на лечение производными сульфонилмочевины.

Длительное применение производных сульфонилмочевины может вызвать развитие резистентности, преодолеть которую позволяет комбинированная терапия с препаратами инсулина. При сахарном диабете типа 1 сочетание препаратов инсулина с производными сульфонилмочевины дает возможность снизить суточную потребность в инсулине и способствует улучшению течения заболевания, в том числе замедлению прогрессирования ретинопатии, что в определенной степени связано с ангиопротективной активностью производных сульфонилмочевины (особенно II поколения). Вместе с тем, имеются указания на их возможное атерогенное действие.

Кроме того, что производные сульфонилмочевины комбинируют с инсулином (такую комбинацию считают целесообразной, если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день), иногда их комбинируют с бигуанидами и акарбозой.

При использовании сульфонамидных гипогликемических препаратов следует учитывать, что антибактериальные сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан тормозят их метаболизм и повышают эффективность (возможно развитие гипогликемии). При сочетании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид и др.) и БКК (нифедипин, дилтиазем и др.) в больших дозах возникает антагонизм — тиазиды препятствуют эффекту производных сульфонилмочевины вследствие открытия калиевых каналов, а БКК нарушают поступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы.

Производные сульфонилмочевины усиливают действие и непереносимость алкоголя, вероятно в связи с задержкой окисления ацетальдегида. Возможны антабусоподобные реакции.

Все сульфонамидные гипогликемические препараты рекомендуется принимать за 1 ч до еды, что способствует более выраженному понижению постпрандиальной (после приема пищи) гликемии. В случае сильной выраженности диспептических явлений рекомендуют применять эти ЛС после еды.

Нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота, диарея), холестатическая желтуха, повышение массы тела, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (в т.ч. зуд, эритема, дерматит).

Использование препаратов сульфонилмочевины в период беременности не рекомендуется, т.к. большинство из них относится к классу С по FDA (Food and Drug Administration), вместо них назначают инсулинотерапию.

Пожилым пациентам не рекомендуют применять длительно действующие ЛС (глибенкламид) в связи с повышенным риском развития гипогликемии. В этом возрасте предпочтительнее использовать короткодействующие производные — гликлазид, гликвидон.

Меглитиниды — прандиальные регуляторы (репаглинид, натеглинид).

Репаглинид — производное бензойной кислоты. Несмотря на отличие по химической структуре от производных сульфонилмочевины, он также блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя тем самым инкрецию инсулина. Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается). Как и у производных сульфонилмочевины, основной побочный эффект — гипогликемия. С осторожностью назначают репаглинид больным с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Натеглинид — производное D-фенилаланина. В отличие от других пероральных сахароснижающих средств, эффект натеглинида на секрецию инсулина более быстрый, но менее стойкий. Применяют натеглинид преимущественно для снижения постпрандиальной гипергликемии при диабете типа 2.

Бигуаниды , которые начали использовать для лечения сахарного диабета типа 2 в 70-е годы, не стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Их действие в основном определяется угнетением глюконеогенеза в печени (в т.ч. гликогенолиза) и повышением утилизации глюкозы периферическими тканями. Они также тормозят инактивирование инсулина и улучшают его связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм).

Бигуаниды (в отличие от производных сульфонилмочевины) не снижают уровень глюкозы в крови у здоровых людей и у больных диабетом типа 2 после ночного голодания, но существенно ограничивают его возрастание после приема пищи, не вызывая при этом гипогликемию.

Гипогликемические бигуаниды — метформин и другие — также применяют при сахарном диабете типа 2. Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на липидный обмен. Препараты этой группы тормозят липогенез (процесс, при котором глюкоза и другие вещества превращаются в организме в жирные кислоты), активируют липолиз (процесс расщепления липидов, особенно содержащихся в жире триглицеридов, на составляющие их жирные кислоты под действием фермента липазы), понижают аппетит, способствуют уменьшению массы тела. В ряде случаев их применение сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) в сыворотке крови. При сахарном диабете типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. Так, 85-90% больных сахарным диабетом типа 2 имеют повышенную массу тела. Поэтому при сочетании сахарного диабета типа 2 с избыточной массой тела показаны ЛС , нормализующие липидный обмен.

Показанием к назначению бигуанидов является сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности диетотерапии, а также при неэффективности препаратов сульфонилмочевины.

При отсутствии инсулина эффект бигуанидов не проявляется.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение препаратов этой группы.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение некоторых препаратов этой группы.

Бигуаниды противопоказаны при наличии ацидоза и склонности к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата), при состояниях, сопровождающихся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия) и др.

Побочные эффекты бигуанидов отмечаются чаще, чем у производных сульфонилмочевины (20% против 4%), прежде всего это побочные реакции со стороны ЖКТ : металлический привкус во рту, диспептические явления и др. В отличие от производных сульфонилмочевины, гипогликемия при применении бигуанидов (например метформина) возникает очень редко.

Лактацидоз, появляющийся иногда при приеме метформина, относят к серьезным осложнениям, поэтому не следует назначать метформин при почечной недостаточности и состояниях, которые предрасполагают к его развитию — нарушение функции почек и/или печени, сердечная недостаточность, патология легких.

Бигуаниды не следует назначать одновременно с циметидином, поскольку они конкурируют друг с другом в процессе канальцевой секреции в почках, что может привести к кумуляции бигуанидов, кроме того, циметидин снижает биотрансформацию бигуанидов в печени.

Комбинация глибенкламида (производное сульфонилмочевины II поколения) и метформина (бигуанид) оптимально сочетает их свойства, позволяя достичь требуемого гипогликемического эффекта при меньшей дозе каждого из ЛС и снизить, тем самым, риск развития побочных эффектов.

С 1997 года в клиническую практику вошли тиазолидиндионы (глитазоны), в основе химической структуры которых лежит тиазолидиновое кольцо. В эту новую группу противодиабетических средств входят пиоглитазон и росиглитазон. ЛС этой группы повышают чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, понижают синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Тиазолидиндионы являются селективными агонистами ядерных рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулиноответственных генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того, PPARγ-чувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот.

Для того чтобы тиазолидиндионы оказывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Эти ЛС снижают инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивают расход инсулинозависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени; снижают средние уровни триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина; предотвращают гипергликемию натощак и после приема пищи, а также гликозилирование гемоглобина.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Принятые с пищей углеводы в неизмененном виде попадают в нижние отделы тонкого и толстый кишечник, при этом всасывание моносахаридов пролонгируется до 3-4 ч. В отличие от сульфонамидных гипогликемических средств они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию.

Показано, что длительная терапия акарбозой сопровождается достоверным снижением риска развития кардиальных осложнений атеросклеротического характера. Применяют ингибиторы альфа-глюкозидаз в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Начальная доза составляет 25-50 мг непосредственно перед едой или во время еды, и в последующем может быть постепенно увеличена (максимальная суточная доза 600 мг).

Показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидаз являются сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии (курс которой должен составлять не менее 6 мес), а также сахарный диабет типа 1 (в составе комбинированной терапии).

Препараты этой группы могут вызывать диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении ингибиторов альфа-глюкозидаз необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в т.ч. сахарозы.

Акарбозу можно комбинировать с другими противодиабетическими средствами. Неомицин и колестирамин усиливают действие акарбозы, при этом возрастают частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ . При совместном применении с антацидами, адсорбентами и ферментами, улучшающими процесс пищеварения, эффективность акарбозы снижается.

В настоящее время появился принципиально новый класс гипогликемических средств — инкретиномиметики . Инкретины — гормоны, которые секретируются некоторыми типами клеток тонкого кишечника в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Выделены два гормона — глюкагоноподобный полипептид (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

К инкретиномиметикам относят 2 группы препаратов:

Вещества, имитирующие действие ГПП-1 — аналоги ГПП-1 (лираглутид, эксенатид, ликсисенатид);

Вещества, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 вследствие блокады дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — фермента, разрушающего ГПП-1 — ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин).

Таким образом, группа гипогликемических средств включает целый ряд эффективных препаратов. Они обладают различным механизмом действия, отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам. Знание этих особенностей позволяет врачу сделать максимально индивидуальный и правильный выбор терапии.

Препараты

Препаратов - 5165 ; Торговых названий - 163 ; Действующих веществ - 36

Для цитирования: Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Метформин – единственный бигуанид с широким спектром действий, рекомендованный IDF как препарат первого ряда выбора // РМЖ. 2006. №27. С. 1991

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), составляющий 85-90% от общего количества больных с СД, является серьезной медико-социальной проблемой XХI века. Медицинская и социальная значимость СД 2 типа определяется прежде всего его тяжелыми сосудистыми и неврологическими осложнениями, которые приводят к ранней инвалидизации и высокой смертности, сокращением продолжительности и ухудшением качества жизни . Распространенность заболевания во всем мире непрерывно повышается . Согласно эпидемиологическим прогнозам, ожидается увеличение количества больных СД 2 типа со 150 миллионов (2000 г.) до 225 миллионов к 2010 году и до 300 миллионов к 2025 году . Эти данные касаются только случаев диагностированного СД 2 типа, в то время как значительное количество случаев в течение длительного времени не диагностируется и не лечится.

Масштабность проблемы тем более значительна, что, наряду с официально зарегистрированными случаями СД 2 типа, у значительной части населения диагноз не установлен, и наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) или нарушение гликемии натощак, но эти пациенты также имеют высокий риск неблагоприятных клинических исходов . Так, в одном крупном исследовании, охватившем 3075 пациентов, у 8% пациентов имел место ранее не диагностированный СД 2 типа . В других исследованиях показано, что 12% больных с инфарктом миокарда, а среди ожидающих коронарной ангиопластики 17,9% больных имели ранее не диагностированный СД . В настоящее время в мире насчитывается свыше 300 миллионов людей с НТГ . Эпидемиологический анализ показал, что к 2025 г. этот показатель повысится до 500 миллионов человек. Ежегодно примерно у 1,5-7,3% лиц с НТГ развивается СД 2 типа . Гликемия натощак 5,6 ммоль/л и более повышает риск перехода НТГ в СД 2 типа в 3,3 раза. Необходимо особо отметить, что наибольшее количество пациентов с НТГ или с СД 2 типа - это люди активного, трудоспособного возраста.
Хорошо известно, что СД 2 типа - причина преждевременной смерти и ранней инвалидизации населения развитых стран. Вероятность неблагоприятного исхода у больных с СД 2 типа так же высока, как у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с постинфарктным кардиосклерозом . Главными причинами смерти и инвалидизации у больных СД 2 типа являются сердечно-сосудистые заболевания, при этом осложнения ИБС занимают среди причин смерти лидирующие позиции. СД 2 типа ускоряет развитие атеросклероза, который чаще возникает до появления клинических признаков и диагностики гипергликемии . Так, среди больных СД 2 типа сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в 3 раза выше, чем среди людей того же возраста, не страдающих диабетом. Известно, что примерно 60-75% смертельных исходов у больных СД 2 типа вызваны коронарным атеросклерозом, 10- 25% - церебральным и периферическим атеросклерозом. Кроме того, СД 2 типа является важнейшей причиной потери зрения, развития терминальных стадий почечной недостаточности, нетравматических ампутаций. Сосудистые и неврологические осложнения СД, как правило, уже присутствуют у большинства больных к моменту постановки СД 2 типа . Среди больных СД 2 типа распространенность ИБС в 2-4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда в 6-10 раз, а мозговых инсультов в 4-7 раз выше, чем среди лиц без диабета. Возрастание сердечно-сосудистого риска у женщин с диабетом выше, чем у мужчин; кардиопротективное действие эстрогенов у женщин с диагнозом СД 2 типа нивелируется.
Сахарный диабет 2 типа характеризуется прогрессирующим нарушением функции b-клеток поджелудочной железы на фоне развития инсулинорезистентности . При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, чувствительность к инсулину - на 70% . При сахарном диабете 2 типа секреция инсулина недостаточна по отношению к нарастающей гипергликемии. Наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает после приема пищи.
Другим важным патофизиологическим механизмом является инсулинорезистентность периферических тканей: печени, мышечной и жировой тканей. Определенное значение в ее развитии имеют дефекты рецепторов инсулина (уменьшение их количества и аффинности или сродства к инсулину) и патология транспортеров глюкозы. Для проникновения глюкозы в клетку необходимым условием является нормальное функционирование системы транспортеров глюкозы. Инсулинорезистентность печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активизацией глюконеогенеза и гликогенолиза. Физиологическая реакция печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. Длительное время инсулинорезистентность компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией. В дальнейшем этот механизм утрачивается, и печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипергликемии натощак. При СД 2 типа гепатическая продукция глюкозы продолжается несмотря на пищевую нагрузку и в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина приводит также и к постпрандиальной гипергликемии. В связи с вышесказанным оптимизация подходов к диагностике и терапии у пациентов с СД 2 типа является важной проблемой современной медицины.
Первостепенной задачей лечения СД 2 типа является достижение его компенсации на протяжении длительного времени. В этой связи актуальным остается вопрос о критериях компенсации при СД 2 типа. Согласно рекомендациям Европейской группы по политике в области диабета, приняты следующие показатели компенсации СД 2 типа (табл. 1)
Лечение
Традиционный подход к лечению СД 2 типа включает диету и физические нагрузки, изменение поведения, фармакотерапию, обучение больных, а также профилактику и лечение диабетических осложнений . Следует выделить, что при неудаче терапии, проводимой на любом этапе прогрессирования СД 2 типа, важно своевременно проводить ее коррекцию и выбирать наиболее оптимальный вариант. На любом этапе развития заболевания необходимо добиваться модификации образа жизни: соблюдения правильного питания, снижения и контроль за массой тела больного, увеличения физической активности, прекращения курения.
Современные рекомендации по диетотерапии СД 2 типа включают в себе следующие принципы: энергетическая ценность пищи, поддерживающая массу тела близкой к идеальной, а в случае избыточного веса - низкокалорийное питание, исключение из рациона питания легкоусвояемых углеводов, доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, насыщенные жиры должны составлять не более 1/3 от всего потребляемого жира, снижение потребления холестерина (менее 300 мг в сутки), употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, сокращение приема алкоголя (менее 30 г в сутки). Хороший эффект оказывает рациональная физическая нагрузка, безопасная и эффективная, с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента. Необходимо добиваться снижения веса при его избытке и предупреждения дальнейшего накопления.
Следующим этапом лечения СД 2 типа при неэффективности предшествующего является терапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов. Учитывая гетерогенность сахарного диабета 2 типа, при выборе лекарственного препарата необходимо прежде всего определить, какой патогенетический механизм преобладает у данного пациента: нарушение секреции инсулина или инсулинорезистентность.
В дальнейшем для достижения компенсации СД используется комбинация сахароснижающих препаратов разного механизма действия. В фармакотерапии СД 2 типа применяются следующие группы лекарственных препаратов:
. Производные сульфонилмочевины
. Бигуаниды
. Прандиальные регуляторы гликемии
. Тиазолидиндионы
. Ингибиторы глюкозидазы
. Инсулин
Согласно рекомендациям Европейской группы по разработке тактики лечения больных СД 2 типа и Международной федерации диабета, метформин - первый в списке пероральных препаратов, рекомендованных к использованию у больных СД 2 типа и ожирением.
Бигуаниды
Бигуаниды применяются в клинической практике около 50 лет. Еще в средние века бигуаниды растительного происхождения использовались в лечении СД. Оригинальное активное начало бигуанидов - гуанидин - первоначально экстрагировали из растения Galega officinalis (французская лилия) и успешно применяли для уменьшения частоты мочеиспускания и лечения змеиных укусов.
В настоящее время метформин является единственным бигуанидом, рекомендованным для фармакотерапии больных СД 2 типа . Вопреки тому, что метформин является единственным из препаратов, улучшающим чувствительность к инсулину, применяемых в течение длительного времени, детальные механизмы его действия остаются до конца не ясными.
Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью, а также продукции свободных жирных кислот (СЖК), окисления жира и частично - усилением периферического захвата глюкозы .
Антигипергликемические эффекты метформина - это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей . Хотя преобладающим является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, именно комбинация его эффектов на уровне всех трех тканей, по-видимому, обусловливает благоприятный фармакологический профиль препарата. В ряде плацебо-контролируемых исследований показано, что инсулинозависимое поглощение глюкозы повышается на 20-30% под влиянием метформина .
Метформин осуществляет антигипергликемическое действие, в основном снижая продукцию глюкозы печенью, которая в 2-3 раза повышена у больных СД 2 типа. В одном из недавних исследований показано, что у больных СД 2 типа гипергликемия натощак отчасти обусловлена троекратным повышением скорости глюконеогенеза. Исследования in vivo и in vitro показали, что этот механизм действия препарата связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что приводит к снижению на 25-30% уровня гликемии натощак . Хорошо известно, что важным этапом обеспечения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа является достижение нормогликемии натощак. Последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время у больных СД 2 типа крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов в течение дня .
Несколько механизмов ответственны за эти эффекты, и основное действие метформина осуществляется на уровне митохондрий гепатоцитов. Подавляя клеточное дыхание, метформин ингибирует глюконеогенез и вызывает экспрессию транспортеров глюкозы с последующим улучшением утилизации глюкозы . В изолированных гепатоцитах крыс метформин снижает внутриклеточную концентрацию АТФ, подавляет активность пируват карбоксилаз-фосфоенолпируват карбоксикиназы и стимулирует конверсию пирувата в аланин . Кроме того, на уровне гепатоцитов метформин селективно стимулирует субстрат инсулинового рецептора IRS-2, что вызывает активацию инсулинового рецептора и увеличение поглощения глюкозы посредством повышения транслокации белка-переносчика глюкозы GLUT-1 .
Метформин способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов - пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы . Препарат, усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, увеличивает синтез гликогена в печени .
Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18-50% . Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина реализуется посредством ряда клеточных механизмов. В мышечной и жировой ткани метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, также наблюдается повышение их числа и аффинности . Кроме того, происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы . Эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке . Под его влиянием происходит стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, увеличение их количества и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану .
Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии . Кроме того, метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз, как в состоянии насыщения, так и натощак. Поэтому интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В результате на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20-45%.
Подавляющее большинство больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела, поэтому первоочередной задачей лечения является снижение и поддержание нормальной массы тела. После лечения метформином у тучных пациентов с СД 2 типа часто наблюдается уменьшение веса тела или отсутствует его увеличение. Напротив, применение производных сульфонилмочевины обычно вызывает увеличение массы тела на 3-4 кг. Показано, что терапия метформин сопровождается снижением висцеро-абдоминального отложения жира .
Повышая печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, метформин на прямую не влияет на секрецию инсулина . Не оказывая прямых эффектов на b-клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, способствует сохранению функциональной активности b-клеток, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность . Кроме того, он изменяет фармакодинамику инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину . При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови.
Благодаря всем указанным эффектам метформина происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата.
Наряду с этим метформин обладает рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен . Лечение бигуанидами оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием (табл. 2). Метформин обладает способностью снижать на 10-30% окисление СЖК. Снижая концентрацию СЖК (на 10-17%), он не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина .
На уровне жировой ткани метформин снижает окисление СЖК, усиливая их реэстерификацию и подавляя липолиз . Повышенная концентрация СЖК у больных СД 2 типа оказывает липотоксическое действие на уровне b-клеток. В скелетных мышцах избыток СЖК подавляет активность пируват дегидрогеназы, а также нарушает транспорт и фосфорилирофание глюкозы . Повышенная концентрация СЖК на уровне печени стимулирует ранние этапы глюконеогенеза.
Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (на 10-20%) и, как следствие, снижением печеночного синтеза и повышением клиренса ЛПОНП . Снижение поступления СЖК к печени, синтеза триглицеридов и повышение чувствительности к инсулину сопровождается уменьшением отложения жира в этом органе. Кроме того, уменьшение концентрации и окисления СЖК способствует улучшению профиля действия эндогенного инсулина, что имеет место на фоне лечения метформином больных СД 2 типа . Снижая уровень СЖК, метформин улучшает не только чувствительность тканей к инсулину, но и секрецию инсулина, а также обладает протективными эффектами в отношении липо- и глюкозотоксичности . Кроме того, метформин способствует увеличению концентрации ЛПВП, уменьшает концентрацию хиломикронов и их остатков в постпрандиальный период. Многие из этих эффектов метформина обусловлены уменьшением инсулинорезистентности .
Снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности является одной из основных целей терапии СД 2 типа . Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов (табл. 2). Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина у больных СД 2 типа, явилось многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998). Результаты исследования показали, что применение метформина, в отличие от лечения препаратами сульфонилмочевины, позволило достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40% .
В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний . Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов . В недавно проведенном у больных пожилого возраста исследовании оценивалось влияние метформина и глибенкламида на депрессию интервала QТ, которую относят к маркерам риска аритмии и внезапной сердечной смерти . Было показано, что лечение метформином не влияло на депрессию интервала QТ, в то время как прием глибенкламида увеличивал депрессию QТ.
Недавние исследования показали улучшение процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что обусловлено снижением уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), инактивирующего тканевой активатор плазминогена . Кроме того, метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП-1 . Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожно-жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира.
Важно отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды . Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза, восстановлении функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность . На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Кроме того, метформин обладает антиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков .
Таким образом, метформин обладает не только антигипергликемизирующим действием, но и влияет на многочисленные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющихся у большинства больных СД 2 типа.
В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД 2 типа . В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 типа у пациентов с НТГ, особенно у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 25 и имеющих высокий риск развития СД . Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших метформин в дозе 850 мг дважды в сутки, отмечалось снижение риска развития СД 2 типа на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии.
Метформин является диметилбигуанидом, абсорбирующимся в основном в тонком кишечнике, который за долгие годы применения в клинической практике продемонстрировал высокую безопасность, обусловленную наличием в структуре двух метильных групп в положении N1, препятствующих образованию циклической структуры (рис. 1). Отсутствие длинных гидрофобных боковых цепей ограничивает способность к связыванию с клеточной мембраной и активное накопление внутри клетки, чем обусловлена низкая вероятность лактацидоза .
Биологический период полураспада в фазе абсорбции составляет 0,9-2,6 ч. Биодоступность препарата достигает 50-60%. Быстрая элиминация (период полувыведения от 1,7 до 4,5 ч.) обусловливает выведение 90% препарата в неизмененном виде в течение 16-18 ч. При почечной недостаточности уменьшение выделительной функции почек, особенно с возрастом, скорость выведения метформина снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина и возрастает риск лактацидоза.
Результаты клинических исследований свидетельствуют, что метформин снижает HbA1c на 0,6-2,4% (табл. 3). Вариабельность степени снижения гликемии связана с исходным уровнем гликемии до инициации лечения метформином. Доказано, что эффективность терапии метформином не зависит от возраста, массы тела, продолжительности сахарного диабета, уровня инсулина и С-пептида крови. При выборе препарата для лечения больного СД 2, особенно с избыточной массой тела, всегда нужно помнить о доказанных преимуществах метформина у такой категории больных. В отличие от производных сульфонилмочевины, инсулина и тиазолидиндионов метформин обладает уникальным действием - он может снижать массу тела .
Лечение препаратом инициируют с 500-850 мг, принимаемых во время ужина или на ночь. В дальнейшем доза препарата постепенно увеличивается на 500-850 мг каждые 7-14 дней. Максимальная рекомендованная доза составляет 2550-3000 мг/сут. в режиме 2-3 приемов. Окончательный антигипергликемический эффект метформина развивается постепенно, как правило, через 3-4 недели после начала лечения. Часть пациентов с СД 2 типа, не переносят метформин в связи с побочными эффектами препарата (диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт). Эти эффекты, по-видимому, связаны с накоплением препарата в слизистой кишечника и локальным повышением выработки лактата . Во избежание таких явлений необходима постепенная титрация дозы препарата, а в некоторых случаях - временное снижение дозы до предыдущей.
Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина b-клетками . Идеальный пациент для инициации терапии метформином - это больной СД 2 типа с избыточным весом или ожирением и нормальной функцией почек (концентрация креатинина крови <132 ммоль/л у мужчин и <123 ммоль/л у женщин).
Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин. или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л), печеночная недостаточность, гипоксические состояния любой этиологии, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации. Временная отмена бигуанидов показана за 1-2 дня до рентгеноконтрастных исследований в связи с риском развития острой почечной недостаточности и за 5-7 дней до планируемых операций с общей анестезией (усиление гипоксии).
Метформин следует использовать с осторожностью у пожилых пациентов, со сниженной массой тела, концентрация креатинина у которых обманчиво низка и падение уровня которого не отражает истинного снижения скорости гломерулярной фильтрации.
Отсутствие достижения целевого уровня постпрандиальной гликемии на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении функциональной активности b-клеток, относительном дефиците инсулина. В этих случаях необходимо применение комбинации метформина и сахароснижающего препарата с другим механизмом действия.
При комбинированной терапии метформин назначают с производными сульфонилмочевины, меглитинидами, тиазолидиндионами и инсулином, что повышает общую терапевтическую эффективность и значительно улучшает контроль гликемии. При этом препараты обычно назначают в меньших суточных дозах.
В клинической практике эффективной терапевтической схемой является комбинация метформина и инсулина, поскольку значительно улучшается чувствительность к инсулину, не увеличивается риск прибавки массы тела. Кроме того, присоединение метформина к инсулинотерапии сопровождается снижением суточной дозы инсулина на 17-30% и риска гипогликемий. Метформин комбинируют с препаратами инсулинов короткого (сверхкороткого), средней продолжительности действия, а также готовыми смесями инсулина.

Литература
1. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? // Сердце. Том 3, №1 (13), 2004, с. 36-40
2. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. - М.: Мед.практика, 2000
3. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у юольных с сахарным диабетом 2 типа. // РМЖ.. - 2003 т 11, №19 с.1097-1101
4. Abraria C., Duckworth W., McCarren M. et al. Desing of cooperative study on glycemic control and complication in diabetes mellitus type 2 Veterans Affairs Diabetes Trial // J Diabetes Complications. - 2003; 17: 314-322.
5. Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects.// Diabetes Rev 1998; 6: 89-131.
6. Davidson M.B., Peters A.L. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Am. J Med -1997; 102: 99-110.
7. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. // N Engl J Med.- 2002; 346: 393-403.
8. Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn T.A.. et al. The rising prevalence of diabetes and imparied glucose tolerance. The Australian diabetes, obesity and lifystyle study.// Diabetes Care 2002; 25: 829-34.
9. Edelstein S.L., Knowler W.C., Bain R.P. et al. Predictor of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM: an analysis of six prospective studies.// Diabetes 1997; 46: 701-10.
10. Jones GC, Macklin JP, Alexander WD. Contraindications to the use of metformin.// Br Med J 2003; 326: 4-5.
11. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin. // Diabet. Med. -1999; 16(12): 1016-24.
12. Lalau JD, Vermersch A, Hary L, Andrejak M, Isnard F, Quichaud J. Type 2 diabetes in elderly: an assessment of metformin. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329-32.
13. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R, Metformin:An Update //Ann Intern Med 2002; 137: 25 -33
14. Klip A., Leiter L.A Cellular mechanism of action of metformin // Diabetes Care 1990; 13 (6): 696-704
15. Matthaei S., Hamann A., Klein H.H., Benecke H. et al. Association of Metformin’s effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes // Diabetes. -1999; 40(7): 850-7
16. McFarlane S.I., Banerij M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease. //J Clin Endocrinol Metab. - 2001; 86: 713-8
17. Musi N, Hirshman MF, Nygren J. Et all Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes.// Diabetes 2002; 51: 2074-81
18. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups // Diabetes Care. - 1993; 16 (4): 621-9.
19. Najeed S.A., Khan I.A., Molnar J., Somberg J.C. Differential of glyburide (glibenclamidi) and metformin on QT dispersion a potential adenosine triphosptate sensitive K+ channel effect. // Am J Cardiol.-2002; 90(10): 1103-6.
20. Panzram G. Mortality and survival in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia.- 1987; 30: 123-31
21. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M., Anello M. et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells // Diabetes. -2001; 49(5): 735-740 17 мс
22. Oiknine R., Mooradian A.D. Drug therapy of diabetes in the elderly // Biomed Pharmacother.-2003; 57(5-6):231-239.
23. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex I of the mitochondrial respiratory chain.// Biochem J 2000; 348: 607-14.
24. Rathmann W., Icks A., Haastert B. et al. Undiagnosed diabetes mellitus among patient with prior myocardial infarction.// Z Kardiol 2002; 91: 620-5.
25. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. //Arch Intern Med 2003; 163 (21): 2594-602.
26. Taubert G., Winkelmann B.R., Schleiffer T. et al. Prevalence, predictors, and conseguences of unrecognized diabetes mellitus in 3266 patients scheduled for coronary angiography.// Am Heart J 2003 ; 145: 285-91.
27. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). // Lancet 1998; 352: 854-65.
28. Zimmet P.Z., Alberti K.G.M.M. The changing face of macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus in different cultures: an epidemic inprogress. // Lancet 1997; 350 (suppl.1): S1-S4.